Gibt es neben Chancen auch Risiken von CRISPR/Cas9?

Mithilfe der Genom Editierung können Forscher, die DNA-Sequenz von Lebewesen gezielt verändern. Die CRISPR/Cas9-Technologie eröffnet dabei neue, bisher ungeahnte Möglichkeiten. Sie ist einfach, schnell, präzise, universell und günstig. Wissenschaftler wollen damit Erbkrankheiten korrigieren, sie können die genetische Variabilität von Lebewesen erhöhen oder Pflanzen züchten, die widerstandsfähiger sind. Für Forscher ist die Technik eine Revolution. Doch wie jede Technologie, birgt sie auch mögliche Risiken.

Das Erbgut eines Lebewesens ist der Bauplan für seine Entwicklung und damit auch für dessen Identität. Einerseits muss dieser Bauplan möglichst fehlerfrei an die Nachkommen weitergegen werden, anderersetis muss genug Spielraum für Variationen bleiben, damit Lebewesen auf Umweltveränderungen reagieren können und eine höhere Überlebenschancen besitzen. Gibt es Fehler in der DNA-Sequenz oder stellt diese nicht die „geeignete“ Ausrüstung für die Umwelt dar, geht Fitness verloren. Krankheiten können auftreten und im schlimmsten Fall sind die Nachkommen nicht mehr fortpflanzungs- oder überlebensfähig.

Die Genom Editierung (engl. Genome Editing) ist eine Methode, die präzise Änderungen der DNA-Sequenz erlaubt. Dadurch hat CRISPR/Cas9 das Forschungsfeld maßgeblich verändert. Das Enzym Cas9 ermöglicht eine einfache und vor allem punktgenaue Modifikation des Erbguts von Mikroorganismen, Pflanzen, Tieren aber auch Menschen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist ein Verteidigungssystem von Bakterien gegen Viren. Dieser Mechanismus lässt sich aber auch auf andere Lebewesen übertragen und wurde innerhalb kürzester Zeit zu einem universellen Werkzeug der Molekularbiologen.

Wir müssen uns fragen:

Wie wollen wir mit einer solchen Technik umgehen? Wann und wie ist es ethisch und moralisch akzeptabel, DNA gezielt zu verändern? Bedeutet die Genom Editierung eine Veränderung des Status-quo oder ist es lediglich eine weitere Methode, die sich in das Methodenspektrum der molekularen Forschung einbringt? Wird eine gesellschaftliche Debatte über die Chancen und mögliche Gefahren des Genome Editings in der Lage sein, mit dem schnellen Fortschritt, den diese Technologie im Moment erfährt mitzuhalten?

Punktmutationen und mögliche Folgen

β-Thalassämie ist beispielsweise eine menschlichen Blutkrankheit, die durch eine einzige Punktmutation in der DNA-Sequenz des β-Globin-Gens hervorgerufen werden kann. Selbst wenn die Ursache einer solchen genetischen Krankheit bekannt ist, ist es schwer zu begreifen, was – außer Unglück oder Zufall – verantwortlich sein soll für diese minimale Änderung in den insgesamt 3,2 Milliarden Basenpaaren des menschlichen Erbguts. Wenn es eine Technologie gibt, mit der diese einzige Mutation gezielt umgeschrieben werden kann, sollte diese eingesetzt werden oder nicht?

Ist die Technologie reif oder noch nicht?

Abgesehen von dem, was in den letzten drei Jahren mit dem CRISPR/Cas9-System erreicht wurde, ist die Technologie für viele Anwendungen noch nicht ausgereift. In einer kontrovers diskutierten Studie, die im April 2015 erschien, versuchten chinesische Forscher das Erbgut menschlicher Zygoten - also befruchteter Eizellen - mit β-Thalassämie, so zu verändern, dass der Gendefekt repariert wird. Für den Versuch wurden Eizellen gewählt, die durch künstliche Befruchtung doppelt befruchtet und damit nicht weiter entwicklungsfähig waren. Im Ergebnis ihres Experiments stellten die Forscher fest, dass Cas9 nicht nur den gewünschten, sondern auch viele unerwünschte DNA-Brüche im Genom verursachte. Diese unbeabsichtigten Strangbrüche werden als „off-target cuts“ bezeichnet. Diese müssen nicht zwingend einen negativen Effekt haben, aber sie stellen ein Risiko für nicht beabsichtigte Effekte dar.

Andererseits wird die Methodik der Genom Editierung mit einer hohen Dynamik verfeinert und weiter optimiert, sodass ungewollte Mutationen kein dauerhaft unlösbares Problem bleiben werden. Einige aktuelle Veröffentlichungen geben Anlass zu der großen Hoffnung, dass dies schon sehr bald möglich wird.

Vorsicht bleibt geboten - das fordern die Wissenschaftler selbst

Unter den mahnenden Stimmen der Forscher, keine Schnellschüsse zu wagen, finden sich auch die der Entdecker bzw. Erfinder des Systems. So wird zum Beispiel von Wissenschaftlern ein Moratorium für therapeutische Anwendung von CRISPR/Cas9 bei der Veränderung von Keimbahnzellen vorgeschlagen. Die Grundlagenforschung soll durch dieses Moratorium nicht behindert werden, sodass diese einen wichtigen Vorsprung behält. Die Technologie kann so weiter optimiert und mögliche unbeabsichtigte Folgen aufgeklärt werden.

Durch den derzeitigen Verzicht auf die Anwendung der Keimbahntherapie werden aber auch Hoffnungen von Betroffenen enttäuscht. Menschen setzen große Hoffnungen in die medizinischen und technologischen Entwicklungen. Durch das Moratorium können aber irreparable Konsequenzen vermieden werden, die sonst die Forschung auf lange Sicht behindern würden, sollte es zu unerwünschten Nebeneffketen kommen.

Asilomar als Vorbild

Interessanterweise ist es nicht das erste Mal, dass Wissenschaftler unabhängig von der Politik vor den eigenen Entdeckungen warnen. Einstein und andere Forscher bedauerte, dass sie zur der Entwicklung der Atombombe beitrugen, nachdem diese in Nagasaki und Hiroshima zur militärischen Realität wurde. Diese Erfahrung der Wissenschaftlergemeinschaft war sicherlich eine Ursache, die Mitte der siebziger Jahre zur Konferenz von Asilomar führte.

Führende Experten auf dem Gebiet der damals noch jungen rekombinanten DNA-Technologie beriefen diese ein und formulierten 1975 Richtlinien und Empfehlungen für den Umgang mit der damals noch sehr jungen Biotechnologie. Die auf der Konferenz beschlossenen Sicherheitsrichtlinien wurden später in vielen Staaten zur Grundlage der gesetzlichen Regelungen. So war zum Beispiel eine Empfehlung, nur solche Wirtsorganismen als Fähren für das Einschleusen von Fremd-DNA zu nutzen, die aufgrund von Mutationen außerhalb des Labors nicht überlebensfähig sind. Dieser Sicherheitsstandard hat sich bewährt und gilt bis heute.

Die Vorsicht der Forscher bei CRISPR/Cas9 ist durchaus nachvollziehbar. Die Genom Editierung könnte enorme Fortschritte erlauben. Gleichzeitig kann sie einen massiven Einfluss auf nachfolgende Populationen haben. Denn die genetischen Veränderungen in einer Zygote werden stabil an die Nachkommen weitergegeben. Durch die Kombination der Genom Editierung mit „Gene Drive“ Ansätzen, können bestimmte Gene in einer Population komplett beseitigt oder auch neu integriert werden.

Da „Gene Drive“ die klassische Mendelsche-Genetik mit ihren Aufspaltungsregeln außer Kraft setzt, ist es theoretisch möglich die Erbinformationen von allen Individuen einer Population in relativ kurzer Zeit zu verändern. Als mögliches Ziel könnten z. B. Mücken-Populationen entstehen, die nicht mehr in der Lage sind, Krankheiten wie Malaria oder Gelbfieber zu übertragen. Andererseits könnte es ökologische Implikationen geben, die mit dem heutigen Wissensstand nicht in jedem Fall vorhersagbar sind. Die Abwägung von Kosten, Nutzen, Risiken oder Chancen sind also nur einige Aspekt unter vielen, die berücksichtigt werden müssen.

Ist Genom Editierung Gentechnik – oder doch nicht?

Ein wichtiger Punkt, der vor allem die Diskussion in Euopa dominiert ist, ob diese nun als Gentechnik einzustufen ist oder nicht. Darüber hinaus ist es denkbar, dass durch die Präzision von Cas9 Punktmutationen in einem Genom editiert werden, die so auch auf natürliche Art hätten entstehen können. Es wäre nicht oder nur sehr schwer nachweißbar, ob diese gezielt durch Menschen oder auf natürlichem Wege entstanden sind. Dem Naturbegriff haben wir uns auf Pflanzenforschung.de bereits in einem früheren Beitrag gewidmet. 

Bei den „klassischen“ Methoden der Gentechnik werden Marker- oder andere artfremde Gene in das Genom eingeführt. Das Ergebnis sind Organismen, die in der Natur so nicht oder nur sehr unwahrscheinlich vorkommen würden. Gentechnisch veränderte Organismen (GVO) sind deshalb einfach nachzuweisen.

CRISPR/Cas9 kann die Variabilität von Pflanzen erhöhen ohne das andere Gene eingefügt werden müssen. Unerwünschte Veränderungen im Genom durch Marker-Gene oder Positionseffekte können nicht mehr auftreten. Zahlreiche Studien an Pflanzen zeigten, dass die Methode bei der Ackerschmalwand, Tabakpflanzen, Reis, Weizen, Hirse, Mais, Tomaten oder Orangen also universell funktioniert. Durch die Präzision, mit der das Enzym Cas9 seine Arbeit verrichtet, ist es unmöglich diese Veränderungen von natürlichen Mutationen zu unterscheiden.

Einen rechtlich einwandfreien Nachweis zu führen dürfte somit schwer sein. Wie soll der Einsatz einer Technologie begrenzt und kontrolliert werden, wenn deren Nutzung kaum oder sogar gar nicht nachzuweisen ist? Zudem erfolgt Forschung seit Jahrhunderten international und länderübergreifend. Wenn also Maßnahmen und Regelungen zur Eingrenzung beschlossen würden, müssten diese global gelten.

Offener Dialog statt Abschottung und Angst

Entscheidend für die Zukunft der Technologie und deren Nutzung ist, wie die CRISPR/Cas9-Technologie in der Gesellschaft aufgenommen wird. Dazu bedarf es eines sachlichen und offen geführten Dialogs, der alle Perspektiven und alle Interessensgruppen berücksichtig und einbezieht.

Ein Problem stellt die Akzeptanz der mit Hilfe gentechnischer Methoden erzeugten Pflanzen und Tiere dar. In Deutschland und anderen europäischen Ländern stoßen gentechnisch veränderte Pflanzen und Tiere auf Widerstand und werden in der landwirtschaftlichen Praxis nicht oder nur in einigen Ländern eingesetzt.

Dafür mag eine Ursache sein, dass die in der Gesellschaft etablierten Vorstellungen und Ansichten zum Aufbau, zur Struktur oder der Stabilität von Genomen und der DNA nicht dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechen. Der vertikale und horizontale Austausch von Genen, das Verschmelzen ganzer Genome unterschiedlicher Organismen zu neuen Arten, die Variabilität der DNA durch springende Gene oder Modifikationen der Histone durch Methylierung, Phosphorylierung oder Acetylierung haben das Bild der Wissenschaftler von der Erbsubstanz und der Dynamik der den Genomen zugrundeliegenden Prozessen stark verändert. Mit diesem Erkenntnisstand sind vor allem Experten vertraut.

Dieses Wissen, um die natürlich ablaufenden Prozesse an den Genomen, geht weit über das hinaus, was heute mit Hilfe der Gentechnik möglich ist und dieses wiederum weit über das, was in der Öffentlichkeit oder den Massenmedien besprochen wird. Naturwissenschaftliches und in der Gesellschaft verankertes Wissen driften Zusehens auseinander. Durch die Dynamik der Forschung weltweit wird diese Entwicklung weiter zunehmen.

Schaffen „Bio-Punks“ Akzeptanz oder Ängste?

Je mehr Wissenschaft und Technologie fortschreiten, je komplexer und verzahnter sie werden, desto schwieriger wird das Verständnis für Laien. Um Gesellschaft und Wissenschaft zusammen zu bringen, sind oft Ansätze jenseits der puren Wissensvermittlung nötig. Eine direkte Partizipation der Bevölkerung zum Beispiel durch die Citizen Science Initiativen (Bürger schaffen Wissen), kann Interesse geweckt, Akteure vernetzt und Akzeptanz geschaffen werden.

Eine andere Möglichkeit ist die sogenannte DIYbio. DIYbio steht für do it yourself Biologie. Amateur-Biologen, auch „Bio-Punks“ oder „Bio-Hacker“ genannt, versuchen aus Spaß, Neugier oder Unternehmergeist Gentechnik zu Hause oder in der Garage zu betreiben. Solche Laien-Forscher werden gelegentlich mit Pionieren in der Informatik wie Steve Jobs oder Bill Gates verglichen. Durch die Annäherung der Bevölkerung an der biologischen Forschung entstehen neue Grenzflächen und an diesen Reibung.

Reibung ist die Voraussetzung für Kreativität. Ein Ausdruck der kreativen Annäherung an die Biologie sind Kunstprojekte. Auch diese tragen zur Popularisierung der Naturwissenschaften bei. Fraglich ist allerdings, ob jemals wissenschaftlich wertvolle Ergebnisse in der Garage oder Galerien erzielt werden. Denn Biowissenschaft zu betreiben kostet Geld, Zeit und Energie und benötigen Vorkenntnisse, um erfolgreich zu sein.

Bisher gibt es kein bekanntes positives Beispiel, dass durch Biohacking eine wissenschaftlich wertvolle Erkenntnis oder ein neues Produkt hervorgegangen ist. Bisher berichten vor allem Medien über die „revolutionären“ Möglichkeiten einer derartigen „Demokratisierung“ von Forschung. Einen Beitrag zur Popularisierung biologischer Forschung und dass sich weitere Teile der Bevölkerugn mit dieser auseinandersetzen, können diese Berichte leisten.

Aber auch Bedenken zur biologischen Sicherheit solcher Aktivitäten wurden geäußert. Werden Experimente in Garagen und ohne eine passende Ausstattung und die nötigen Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt, birgt dies Risiken.

Wissenschaft als Konsumgut?

Forschung kann im Gegensatz zur Technologie nicht konsumiert werden. Wissenschaftlicher Fortschritt mündet nur langsam und kostenintensiv in erwerbbare Produkte. Leuchtpflanzen und leuchtende Fische oder „Mikroschweine“ mögen zwar ausgefallene Produkte sein – und sind in Europa streng verboten –, tragen aber kaum zur Entwicklung der Biologie bei. Und nebenbei sollten sich Anbieter solche Produkte fragen, ob sie nicht dadurch die Angst vor „Frankensteinlebewesen“ in der Gesellschaft befeuern.

Man kann sich mit der biologischen Forschung beschäftigen. Wünschenswert ist auch die Beteiligung interessierter Bürger an Projekten oder noch früher bei der Entwicklung von Projektideen. Wichtig für eine direkte Beteiligung und eine offene und kompetente Diskussion über Forschung und Wissenschaft ist es aber, diese zu verstehen.

Ein breiter gesellschaftlicher Dialog ist nötig

Der Innovationsdrang von Wissenschaftlern, der sowohl Chancen als auch Gefahren mit sich bringt, kann durchaus mit der Funktionsweise des Forschungsbetriebes erklärt werden. Nur wer als erster etwas beobachtet, erklärt oder entdeckt, erlangt Aufmerksamkeit und hat Karrierechancen. Nicht wenige Konkurrenzkämpfe und Streitigkeiten sind aus diesem Grund in der Wissenschaftsgeschichte entbrannt, nicht zuletzt zwischen den Erfindern des CRISPR/Cas9-Systems.

Oder anders formuliert: Beachtet ein Wissenschaftler ein Moratorium, beispielsweise aus ethischen Bedenken, hat er womöglich einen Wettbewerbsnachteil. Aus diesem Grund ist es umso wichtiger, dass die gesamte Gesellschaft und nicht nur Spitzenforscher, Elite-Universitäten, Politiker oder Unternehmen, sich über die neue Technologie Gedanken machen.

Neben den biologischen Grundlagen zum Verständnis der Genom Editierung sind ethische Fragen wichtig. Ist die Technologie annehmbar, um Leiden zu lindern und Erbkrankheiten auszurotten? Sollten wir versuchen, den landwirtschaftlichen Ertrag durch Genome Editing zu steigern? Oder ist es die bessere Lösung in unserer wohlhabenden Gesellschaft weniger zu konsumieren? Ist es moralisch annehmbar bei steigenden Bevölkerungszahlen, auf Lösungen zu verzichten, die die Hungersnot verringern? Wer darf die Technologie anwenden und wer darf davon ökonomisch profitieren?

Vorgefertigte Antworten zu diesen schwierigen Fragen gibt es nicht. Eine offene Diskussion über die Genom Editierung und deren Anwendung ist dringend notwendig.

Die Pflanzenforschung ist im Zeitalter des Genome Editing angekommen und mit Technologien wie CRIPSR hat sie ein neues, exzellentes Werkzeug. Mit unserer Beitragsreihe zur Genom Editierung möchten wir unseren Lesern einen Überblick zu den Chancen und Risiken der CRIPSR-Technologie vermitteln und sie an der Diskussion beteiligen. Bringen Sie sich ein, fragen Sie nach, seien Sie offen für Neues und bleiben Sie nachdenklich. „Technology won’t save us“ wurde schon in einem Popsong formuliert. In jedem Fall liefert sie wichtige Impulse und beschleunigt die Lösung von wichtigen Herausforderungen.