Pflanzlich hergestellte Biopharmazeutika verbessern

Wie neue Technologien Nebenwirkungen vorbeugen

27.11.2015 | von Redaktion Pflanzenforschung.de

Elelyso ist das erste (2012) für Menschen zugelassene
Elelyso ist das erste (2012) für Menschen zugelassene "Plant-Made-Pharmaceutical". Der Medikamentenwirkstoff Taliglucerase alfa wird in gentechnisch veränderten Karottenzellen produziert. (Bildquelle: © Petra Bork/ pixelio.de)

„Plant Made Pharmaceuticals“ sind therapeutische Wirkstoffe, die in Pflanzen produziert werden. Doch Pflanzen sind nicht immer unproblematische Produktionssysteme. Denn sie heften spezifische Zucker an die erzeugten Proteine und modifizieren diese. Das kann manchmal erwünscht sein, manchmal aber auch zu Überempfindlichkeitsreaktionen bei den Patienten führen. Forscher präsentieren nun die „GlycoDelete“ Technologie, die dieses Problem beseitigen könnte.

Biopharmazeutika sind Arzneimittel, die mit Hilfe von Biotechnologie und gentechnischen Verfahren in Bioreaktoren hergestellt wurden. Anstelle einer chemischen Synthese, werden die Wirkstoffe in lebenden Zellen, z. B. von Mikroorganismen produziert. Bakterien sind beispielsweise gute Wirte, um einfache Proteine herzustellen. Allerdings können komplexere Proteine, wie menschliche Enzyme, nur in Zellen produziert werden, die in der Lage sind, spezifische Zuckermoleküle an die Proteine anzuheften – ein Prozess, den man Glykosylierung nennt. Das können nur Lebewesen, die einen echten Zellkern besitzen (Eukaryoten). Daher werden komplexe Wirkstoffe hauptsächlich in Säugetierzellen produziert.

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Für die biotechnologische Produktion von Biopharmazeutika werden insbesondere Hefen oder Säugetierzellen wie z.B. CHO-Hamsterzellen (kurz für: Chinese Hamster Ovary) genutzt. Ausschlaggebend bei der Wahl des Produktionssystems ist letztlich die Frage, welchen Wirkstoff man herstellen möchte.

Für die biotechnologische Produktion von Biopharmazeutika werden insbesondere Hefen oder Säugetierzellen wie z.B. CHO-Hamsterzellen (kurz für: Chinese Hamster Ovary) genutzt. Ausschlaggebend bei der Wahl des Produktionssystems ist letztlich die Frage, welchen Wirkstoff man herstellen möchte.

Bildquelle: © Alcibiades/ wikimedia.org/ CC0

Made-in-Plant Medizin

Säugerzellen sind aber um einiges anspruchsvoller als Bakterien und benötigen mehr Zeit, um sich zu vermehren. Wirkstoffe in ihnen zu produzieren ist aufwendig und teuer. Daher sucht man nach Alternativen. Pflanzenzellen können ebenfalls als Wirkstoffproduzenten eingesetzt werden. Da sie kostengünstiger zu kultivieren sind als Säugerzellen, geraten sie immer stärker in den Fokus der Forschung. In Pflanzen produzierte Wirkstoffe werden auch „Plant Made Pharmaceuticals“ genannt.

Glykosylierung ist von Art zu Art verschieden

Die N-Glykosylierung ist die am weitesten verbreitete posttranslationale Modifikation von therapeutischen Proteinen und sorgt u. a. für die richtige Faltung der Eiweiße. Es gibt aber eine Hürde: Zellen unterschiedlicher Arten modifizieren Proteine unterschiedlich. Die verschiedenen Glykosylierungsmuster können aber problematisch sein, wenn ein therapeutisches Protein in einer anderen Wirtszelle exprimiert wird. Also z.B. ein menschliches Enzym in einer pflanzlichen Zelle. Daher ist die Glykosylierung oft der ausschlaggebende Punkt bei der Auswahl des Produktionssystems. Das heißt bei der Wahl, welche Zelle zur Wirkstoffherstellung geeignet ist.

Pflanzen modifizieren die Proteine sehr spezifisch. Bei ihnen werden Zuckerreste angehängt, die bei Säugetieren wie Mäusen oder Kaninchen Immunantworten hervorrufen können. Das Immunsystem des Empfängers bekämpft dann diese Stoffe, da es sie als fremd und gefährlich einstuft. Auch ein signifikanter Anteil der menschlichen Bevölkerung hat Antikörper gegen diese Zucker im Blut. Bei Medikamenten sind jedoch diese Zucker unerwünscht, schließlich soll das Medikament ja keine Abwehrreaktionen im Körper auslösen.

Ungelöste Probleme

Im Mai 2012 wurde das erste Medikament für den Menschen in den USA zugelassen, welches in gentechnisch veränderten Karottenzellen hergestellt wurde. Der Wirkstoff Taliglucerase alfa wird seither unter dem Namen Elelyso vermarktet. Eingesetzt wird das Medikament bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Morbus Gaucher, eine seltene Erbkrankheit, bei der der Fettstoffwechsel im Körper gestört ist. Das Medikament wird intravenös verabreicht und ersetzt ein fehlendes Enzym (Glukozerebrosidase), das bei der Krankheit vom Körper nicht mehr oder nicht ausreichend gebildet werden kann.

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Auch in Mooszellen können Wirkstoffe für Medikamente produziert werden. Was vor 20 Jahren als Nischenforschung begann hat sich im Laufe der Zeit zu einem vielversprechenden Ansatz entwickelt. 

Auch in Mooszellen können Wirkstoffe für Medikamente produziert werden. Was vor 20 Jahren als Nischenforschung begann hat sich im Laufe der Zeit zu einem vielversprechenden Ansatz entwickelt. 

Bildquelle: © iStock/ allanphillips

Bei dem Wirkstoff gegen Morbus Gaucher beobachtete man nach der Zulassung allerdings starke Nebenwirkungen: relativ häufige Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie.

Von Überempfindlichkeit bis zu Anaphylaxie

Dies hatte zur Folge, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Sicherheitskennzeichnung des Medikaments im August 2014 änderte. Nun wird auf die Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen hingewiesen.

Unklar ist bisher, ob die spezifischen pflanzlichen Glykosylierungsprozesse zu diesen Reaktionen führten. Man hat darüber hinaus wenig klinische Erfahrungen mit intravenös verabreichten Biopharmazeutika, die in pflanzlichen Wildtyp-Zellen produziert wurden. Das macht endgültige Schlussfolgerungen über die Sicherheit von pflanzlichen Modifikationen von Mehrfachzuckern derzeit nicht möglich.

Diesem Unsicherheitsfaktor ist es auch geschuldet, dass Säugetierzellen noch immer das Mittel zur Wahl bei der Erzeugung von Biopharmazeutika sind, wie z. B. Hamsterzellen, sogenannte CHO-Zellen (kurz für: Chinese Hamster Ovary). Diese heften keine oder nur geringe Mengen immunogener Zucker an die therapeutischen Proteine. Eine Überlegung ist daher, die pflanzenspezifischen Modifikationen gezielt zu verhindern, um den produzierten Wirkstoff, dem der anderen Produktionssystemen anzugleichen. 

„GlycoDelete“ als Lösung des Problems

Forschern ist es nun gelungen mit Hilfe einer Technologie, die sie „GlycoDelete“ tauften, Biopharmazeutika ohne die problematischen pflanzen-spezifischen Zuckerreste in Pflanzensamen herzustellen. Sie manipulierten dafür den pflanzeneigenen N-Glycosylierungsweg, indem sie zum einen ein spezielles Enzym (N-acetylglucosaminyltransferase-I, kurz: GnTI) im Samen des Modellorganismusses Arabidopsis thaliana deaktivierten. Es ist das erste Enzym im Stoffwechselweg der Biosynthese von komplexen Mehrfachzuckern. Zum anderen wurde ein Protein (Endo-N-acetyl-β-D-glucosaminidase, kurz: endoT) des Pilzes Hypocrea jecorina in jene Samen geschleust und dort exprimiert.

Immunantwort unterdrückt

Die so erzeugte „GlycoDelete-Linie“ konnte nicht nur ein testweise hergestelltes Protein – das Glykoprotein ASP1 – ohne die besagten Zuckerreste herstellen; die produzierten Proteine riefen in Testversuchen mit Kaninchen zudem keine Immunantwort hervor. Bei den Tieren konnten also keine spezifischen Antikörper gegen ASP1 erkannt werden. ASP1, das aus Wildtyp-Pflanzenzellen gewonnen wurde, löste hingegen eine Abwehrreaktion in den Tieren aus.

Pflanzliche Arzneimittelfabriken?

Die hier verwendete Technologie wurde ursprünglich für eine Verwendung in Säugetierzellen entwickelt. Nun konnten die Forscher zeigen, dass diese auch auf Pflanzen übertragbar ist. Da die genetischen Veränderungen den Forschern zufolge recht einfach zu erzielen seien, sei ihr Ansatz wirtschaftlich interessant und im industriellen Maßstab durchführbar. Mit ihren neuen Erkenntnissen erhoffen sich die Forscher, dass Pflanzensamen, auch von eiweißreichen Pflanzen wie z. B. Soja, künftig vermehrt genutzt werden, um kostengünstig therapeutische Proteine herzustellen.

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