Antibiotikum gegen resistente Tuberkuloseerreger

Rohextrakte des Baumes, dessen Äste Südafrikaner traditionell zum Zähneputzen verwenden, könnten tausenden Tuberkulosepatienten das Leben retten. Aus Euclea natalensis lassen sich möglicherweise Antibiotika mit neuartigem Wirkansatz herstellen.

Die Afrikaner nutzen kleine Äste dieses Baumes zum Zähneputzen. Außerdem schaffen die Wurzelextrakte von Euclea natalensis traditionell Linderung bei Bronchitis, Brustfellentzündung, chronischem Asthma und bei Venenleiden. Dass der Zahnbürstenbaum über antimikrobielle Inhaltsstoffe verfügt, ist schon lange bekannt. Bereits im Jahr 1999 konnte eine Gruppe von Wissenschaftlern in Laborversuchen zeigen, dass das Rohextrakt aus den Wurzeln von Euclea natalensis neben anderen Gram-positiven Bakterien auch den Haupterreger der Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis, abtöten kann. Das ist zunächst nichts Besonderes und gilt für zahlreiche Antibiotika. Doch unter den Tuberkulose-Erregern gibt es auch zahlreiche medikamentenresistente, die besonders schwer zu behandeln sind. Und auch gegen diese Stämme war der Saft von Euclea natalensis ein wirksames Mittel. Ein Forscherteam aus Großbritannien und Südafrika entdeckte nun den Grund dafür.

Gyrasehemmer

Als aktive Substanz im Baumextrakt identifizierten die Wissenschaftler das zur Gruppe der Naphthochinone gehörende Diospyrin, einen Gyrasehemmer. Auch das ist zunächst nicht besonders spannend, denn Gyrasehemmer sind schon längere Zeit als Antibiotika im Einsatz. Die Gyrase kommt in Bakterien und Pflanzen vor, nicht aber in Tieren und Menschen. Sie spielt dort eine wichtige Rolle bei der lebensnotwendigen DNA-Replikation. Daher eignet sie sich besonders als Ziel einer antimikrobiellen Therapie. Das Enzym ist eine DNA-Topoisomerase Typ II, die die Raumorientierung von geschlossenen DNA-Molekülen verändert, indem sie Energie- also ATP-abhängig einen Doppelstrangbruch in der DNA verursacht. Die Gyrase besteht aus zwei Untereinheiten, GyrA and GyrB, die sich zu einem A2B2-Komplex zusammenfügen. Die Forscher um Professor Tony Maxwell vom John Innes Centre in Norwich, Großbritannien, konnten mit Hilfe von Strukturanalysen aufdecken, warum Diospyrin anders und sogar gegen multi-drug-resistente Bakterienstämme wirkt.

Neuartige Bindestelle

Die meisten bisher bekannten Gyrasehemmer unterbinden die Gyraseaktivität, indem sie den DNA-Schneide-Komplex des Enzyms stabilisieren. Dabei binden sie an eine Tasche, die aus den Resten von GyrA, GyrB und DNA besteht. Oder sie blockieren die ATPase-Andockstelle des Enzyms. Diospyrin hingegen bindet offenbar an bisher unbekannter Stelle, nämlich an die N-terminale Domäne von GyrB in der Nähe der ATP-Bindungsstelle und agiert dort als allosterischer Hemmer der ATP-Bindungsstelle. So umgeht Diospyrin die bisherigen Resistenzmechanismen des Tuberkuloseerregers. „Die Art und Weise, wie Diospyrin wirkt, hilft uns zu erklären, warum es sowohl gegen Medikamenten-sensitive als auch gegen resistente Stämme des Tuberkuloseerregers wirkt“, sagt Hauptautor der Studie Professor Tony Maxwell. „Unsere Entdeckung verdeutlicht außerdem den Stellenwert der Ethnobotanik und die Wichtigkeit, die Biodiversität der Erde zu erhalten, um Lösungen für globale Gesundheitsprobleme zu finden“, so Maxwell weiter. Lässt sich die Wirksamkeit von Diosyrin auch in vivo bestätigen, könnte daraus möglicherweise ein neues Medikament gegen resistente Tuberkuloseerreger entwickelt werden.

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Tuberkulose – ein globales Problem

Tuberkulose ist eine weit verbreitete bakterielle Infektionskrankheit und belegt bei den tödlichen Infektionskrankheiten nach HIV/AIDS weltweit den zweiten Platz. Im Jahr 2011 zählte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) neun Millionen Neuerkrankungen und 1,4 Millionen tuberkulosebedingte Todesfälle weltweit. Traurige Anführer der Statistik sind Asien und Afrika. Rund ein Drittel der Weltbevölkerung soll mit Tuberkulose-Erregern infiziert sein, aber nur ca. 5 bis 10% der immunkompetenten infizierten Erwachsenen entwickeln im Laufe ihres Lebens eine behandlungsbedürftige Tuberkulose.

Immer Kombinationsbehandlung

Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt ausschließlich mit einer Kombination von Medikamenten, die sich in ihren Wirkmechanismen und Wirkorten (Zytosol, Lysosom, etc.) unterscheiden. Nur so kann sichergestellt werden, dass die in biologisch sehr verschiedenen Populationen vorkommenden Tuberkulosebakterien auf unterschiedlichen Stufen abgetötet oder in ihrer Vermehrung gestoppt werden. Eine Kombinationsbehandlung wirkt außerdem einer Selektion oder Entwicklung resistenter Bakterien entgegen. Derartige Erreger, die natürlicherweise gegen ein bestimmtes Medikament resistent sind, sind bei einer Tuberkuloseerkrankung immer vorhanden und würden bei einer inadäquaten Therapie selektioniert werden. 

Medikamentenresistente Erreger

Die WHO geht davon aus, dass weltweit 3,7 % aller Neuerkrankungen und 20 % aller bereits behandelten Tuberkulosefälle multimedikamentenresistent sind. Besonders davon betroffen sind Patienten in Indien, China, Russland, Südafrika, Osteuropa und Zentralasien. In diesen Regionen ist außerdem etwa einer von 10 MDR-Fällen eine extensiv resistente Tuberkulose (XDR-TB). Eine solche extrem resistente und damit schwer zu behandelnde Tuberkulose wurde bislang in etwa 70 Ländern der Welt – auch in Deutschland - gefunden. Jährlich treten weltweit ca. 25.000 neue XDR-Fälle auf. Neue antimikrobielle Substanzen werden also dringend benötigt, um auch die steigende Zahl von XDR-TB-Pateinten wirksam behandeln zu können.