Ende Gelände – ein Pilzwirkstoff hemmt Tuberkulose-Erreger

Der Wirkstoff Chlorflavonin aus einem endophytisch lebenden Pilz ist in der Lage, das Wachstum des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis zu hemmen. Auf diese Weise erhöht er die Wirksamkeit von Antibiotika.

Tuberkulose ist eine Krankheit, an die heute kaum noch jemand denkt. Zu Unrecht, denn sie ist nach wie vor weltweit ein großes Problem. Besonders problematisch ist dabei die zunehmende Zahl an multiresistenten Stämmen des Tuberkulose-Erregers. Das liegt nicht zuletzt daran, dass die heute verwendeten Wirkstoffe für die langwierige Therapie in den 1970er Jahren entwickelt wurden. Da Tuberkulose aber nach wie vor eine beträchtliche Gesundheitsgefahr darstellt, wird in letzter Zeit wieder stärker nach neuen Wirkstoffen gesucht. Ein Forschungsteam des Graduiertenkollegs GRK 2158 der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf hat jetzt einen neuen Wirkstoff entdeckt, der den wichtigsten Tuberkulose-Erreger Mycobacterium tuberculosis auf effektive Weise stoppen kann.

Zunehmende Antibiotika-Resistenzen

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Man unterscheidet bei den multiresistenten Stämmen zwischen solchen, die gegen Antibiotika der ersten Generation resistent sind (sogenannte MDR oder multi-drug-resistant strains) und solchen, die bereits gegen die erste und verschiedene Wirkstoffe der zweiten Generation resistent sind (XDR oder extensively drug resistant strains). Manche dieser Stämme sind mittlerweile gegen alle erhältlichen Wirkstoffe resistent und daher kaum noch zu bekämpfen.

Ein großes Problem bei der Therapie von Tuberkulose liegt darin, dass in den letzten Jahrzehnten aus Gründen der Wirtschaftlichkeit kaum neue Medikamente entwickelt wurden. Zudem ist die Therapie sehr langwierig und teuer, so dass vor allem in ärmeren Ländern die Antibiotika nicht lange genug gegeben werden und damit die Resistenzbildung gefördert wird. Ein zukunftsweisender Weg ist daher, den Tuberkulose-Erreger auch mit Wirkstoffen zu bekämpfen, die nicht zu den Antibiotika gehören und ihn auf anderem Weg angreifen.

Speziell gegen Tuberkulose

Der neu entdeckte Wirkstoff Chlorflavonin stammt aus dem Pilz Mucor irregularis, einem endophytisch, also im Inneren einer Pflanze lebenden Organismus. Er stammt aus der Heilpflanze Moringa stenopetala, die ein Doktorand vor einigen Jahren aus seiner Heimat Kamerun nach Düsseldorf mitgebracht hat. In den Untersuchungen zeigte der Wirkstoff einen wachstumshemmenden Effekt gegen den virulenten (ansteckenden) Stamm H37Rv des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis sowie gegen vier XDR-Isolate.

In Kombination mit gebräuchlichen Antibiotika, die zur Tuberkulose-Therapie eingesetzt werden, konnte Chlorflavonin deren Wirksamkeit leicht erhöhen und zudem die Resistenzbildung des Erregers gegen diese Antibiotika effektiv unterbinden. Cytotoxische Tests an menschlichen Zellen zeigten keinen negativen Auswirkungen von Chlorflavonin auf menschliche Zellen bis zu einer Konzentration von 100 µMol. Auch andere pathogene Bakterien wurden vom Wirkstoff nicht beeinträchtigt. Chlorflavonin zeigte damit eine speziell antituberkuläre Wirksamkeit.

Pilzwirkstoff blockt Bakterien-Enzym

Um den zugrunde liegenden Mechanismus zu verstehen, untersuchte das Forschungsteam zunächst Mutanten des Erregers, bei denen spontane Resistenzen gegen Chlorflavonin auftraten. Hier zeigte sich, dass alle Mutationen auf dem Gen ilvB1 lagen, das für die Codierung einer Untereinheit des Enzyms Acetolactat-Synthase (AHAS) verantwortlich ist. AHAS ist ein wichtiges Enzym bei der Bildung von verzweigten Aminosäuren wie Valin, Leucin, Isoleucin sowie einer Vorstufe der Pantothensäure (Vitamin B5). Das Forschungsteam folgerte daraus, dass Chlorflavonin in diesen lebenswichtigen Mechanismus des Erregers eingreift.

Weitere Versuche zeigten, dass es am aktiven Zentrum des Enzyms bindet und so verhindert, dass die zur Aminosäuresynthese benötigten Substanzen wie Pyruvat und α-Ketobutyrat an das Enzym andocken können. Der Erreger kann somit die Aminosäuren sowie die Pantothensäure nicht mehr selber herstellen und ist offenbar nur unzureichend in der Lage, sie aus der Umgebung aufzunehmen. Dadurch wird sein Wachstum stark gehemmt. In Säugetieren kommt die Acetolactat-Synthase nicht vor, so dass sich damit auch die spezifische Wirksamkeit von Chlorflavonin erklärt.

Chlorflavonin ist nach Meinung der Wissenschaftler ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Tuberkulose. Besonders wichtig ist seine Wirksamkeit gegen XDR-Stämme. In Kombination mit klassischen Antibiotika kann Chlorflavonin möglicherweise die Therapie deutlich verkürzen.

Nutzung genetischer Ressourcen

Wahrscheinlich existieren weltweit viele bisher unbekannte Wirkstoffe in Pflanzen und Pilzen, die unter anderem beim Kampf gegen Krankheiten eingesetzt werden können. Um diese natürlichen Ressourcen nachhaltig nutzbar zu machen und besonders um den Ursprungsländern einen fairen finanziellen Ausgleich zu sichern, wurde im Jahr 2010 das „Nagoya-Protokoll“ im Rahmen der UN-Konvention über biologische Vielfalt (CBD) beschlossen. Es trat im Oktober 2014 in Kraft.

Das Protokoll hat die Aufgabe, die Eigentumsrechte, die die jeweiligen Länder an ihren genetischen Ressourcen besitzen, zu sichern. Diese Ressourcen und indigenes Wissen sollen nicht ohne Zustimmung der entsprechenden Staaten und/oder betroffenen Bevölkerungsgruppen genutzt werden dürfen. Gleichzeitig sollen Anreize geschaffen werden, die biologische Vielfalt in den betreffenden Ländern nachhaltig zu nutzen und so zu bewahren.

Allerdings sind noch einige Punkte zu klären: Wie soll mit digital verfügbaren Gensequenzen umgegangen werden, die durch das Internet weltweit abrufbar sind? Wie detailliert und verlässlich ist die Rechtslage in den Herkunftsländern der genetischen Ressourcen? Bei diesen und weiteren Fragen besteht noch Klärungsbedarf, damit Forschung und nachhaltige Nutzung nach den Grundzügen des Nagoya-Protokolls verlässlich funktionieren können.