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Wie Pflanzliche Biotech-Fabriken in Pandemien helfen könnten

"Molecular Farming" – die Multimedia Reportage

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Extrablatt | 14.06.2022

Bildquelle: © Medicago Inc.
Bildquelle: © Medicago Inc.

Ein neuartiger Corona-Impfstoff markiert den jüngsten Meilenstein in der spannenden Geschichte des „Molecular Farming“ – jener vielversprechenden Biotech-Methode, die Pflanzen in Arzneimittelfabriken verwandelt und nun mehr Aufmerksamkeit erlangt...

Pflanzen als ...Biotech Fabrik?

O ja! Die englische Bezeichnung „plant“, lässt sich im Deutschen sowohl mit „Pflanze“ als auch mit „Fabrik“ übersetzen. Das passt hervorragend zur Methode des Molecular Farming, bei der Pflanzen mittels Biotech zur Fabrik gemacht werden, um wertvolle Proteine zu produzieren, die in der Medizin, Landwirtschaft und Lebensmittelindustrie Verwendung finden.
Vormals wurde es als „Molecular Pharming“ bezeichnet in Anlehnung an Pharmazeutikum, doch in der Fachwelt hat sich nun der Ausdruck „Molecular Farming“ etabliert, was auch dem Anbau-Aspekt (Farming) gerecht wird. Denn das Prinzip ist simpel: Pflanzen erhalten einen genetischen Bauplan (eine im Labor designte DNA-Sequenz). In den Pflanzenzellen werden dann anhand dieses Bauplans die gewünschten Proteine produziert, die sich später einfach aus den Blättern extrahieren lassen.

Doch wie genau funktioniert das?
Wer sind die Molecularen Farmer und wie sieht es hinter deren Kulissen aus?
Was waren die größten Meilensteine?
Was ist der Status quo hierzulande – oder in der Welt?
Diese Multimedia Reportage präsentiert eine vielversprechende Methode, die gerade Aufschwung erlebt. Viel Vergnügen!

 

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Ein neuartiger Impfstoff und Meilenstein im Molecular Farming

Das Vakzin COVIFENZ in der Entwicklung (Bildquelle ©Medicago Inc.)

Ein neuartiger Corona-Impfstoff. Ein Meilenstein für das Molecular Farming.

Die erste Zulassung eines humanen Vakzins, das in Pflanzen produziert wurde

Im Jahre 2009 wurde dem ersten Menschen ein Impfstoff aus einer Biotech-Pflanzenproduktion injiziert durch die Hand von dem auf Infektionskrankheiten spezialisierten Mikrobiologen Brian Ward. Gegen Grippe. Der Professor an der McGill Universität, der bei der Firma Medicago Inc. das neuartige Corona-Vakzin COVIFENZ® mit entwickelt hatte, war damals äußerst besorgt: „Hätte dieser erste Proband auch nur geniest - ich hätte ihn mit nach Hause genommen und gesundgepflegt“, erinnert er sich schmunzelnd über die nervenaufreibende Phase I des strengen Zulassungsprozesses. Zum Glück blieb sein Proband gesund. Zehn Jahre und etliche Probanden später hätte die Weiterentwicklung dieses in der Pflanze Nicotiana benthamiana produzierten Impfstoffes sogar fast die Weltpremiere geschafft und wäre der erste für Menschen zugelassene pflanzenbasierte Impfstoff geworden, doch dann kam Corona und lenkte alle Ressourcen und Kapazitäten um. 
Aber Wards Team reagierte 2019 schnell auf die Pandemie und entwickelte bei Medicago Inc. den Corona-Impfstoff COVIFENZ®, der im April 2020 seinen Zulassungsprozess in Kanada begann, im Februar 2022 schließlich die dritte und letzte Phase des strengen Zulassungsprozesses bestand und nun in Kanada erhältlich ist. Der neue Corona-Impfstoff vermag Covid-19 selbst von vielen verschiedenen Varianten effektiv zu verhindern: Mit einer Effizienz von 69,5% gegen symptomatische Infektionen und bis zu 78% gegen moderate bis schwere Verläufe, wie in einer von Medicago finanzierten Studie in einer Fachzeitschrift veröffentlicht wurde.

Publikation: "Efficiancy and Safety of a Recombinant Plant-Based Adjuvanted Covid-19 Vaccine", Hager et al., the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE, 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2201300

Interview zum neuartigen pflanzlichen Corona-Impfstoff

Wie es dazu kam...

Der wissenschaftliche Leiter Prof. Dr. Brian Ward spricht in diesem Interview mit Wissenschaftsjournalistin Tamara Worzewski über die Entwicklung seines Impfstoffs COVIFENZ® und was diesen auszeichnet.

Hinweis: Sprache Englisch.

 

"Wir sind einen weiten Weg gegangen von einem hohen Niveau an Skepsis über die Machbarkeit des Ansatzes bis hin zur Demonstration, dass es funktionieren kann. Und wir mussten unterwegs alles erfinden. Da hatte jeder von uns viele Hüte auf."

Brian Ward

 

Dass eine Gesundheitsbehörde überhaupt einen neuartigen Impfstoff zulässt, der nicht über konventionelle Verfahren sondern in Pflanzen biotechnoloisch hergestellt wurde, markiert einen wichtigen Meilenstein in der Geschichte des Molecular Farming.
Warum nun die Weltgesundheitsorganisation WHO die Zulassung bislang verweigert (Stand: Juni 2022) wird in diesem Spektrum-Artikel thematisiert:

 

Klicke hier zum Übersichtsartikel beim Spektrum der Wissenschaft
"Molecular Farming Impfstoffe vom Acker" 

 

Wie Pflanzen in der Pandemie helfen können

Molecular Farming für Diagnostika, Impfstoffe und Virostatika

Mit Pflanzen gegen Corona?

Diagnostika, Impfstoffe und Virostatika

2019 erklärten Forschende in einer wissenschaftliche Übersichtsstudie[1], wie Pflanzen mittels Molecular Farming sehr wirksam zur Bekämpfung von Pandemien eingesetzt werden könnten und kategorisierten 3 Hauptanwendungsbereiche: Erstens zur Produktion von Diagnostika (z.B.  Antikörper zum Nachweis von Infektionen). Zweitens zur Produktion von Vakzinen (Impfstoffe zur Verhinderung von Infektionen) und drittens die Produktion von Virostatika (Proteine, die die Virusvermehrung hemmen und zur Behandlung von Symptomen eingesetzt werden können). Schaut euch das Erkärvideo dazu an!

Diagnostika, Vakzine und Virostatika im Detail:
Diagnostische Reagenzien braucht man in Nachweistests, um entweder bereits durchlebte oder aktuell bestehende Infektionen nachzuweisen. In Pflanzen lassen sich beide für die Diagnostik erforderlichen Reagenzien herstellen: Proteine zum Nachweis von Antikörpern und Antikörper selbst.

Zum Antikörpernachweis können als Reagenzien beispielsweise Proteine der Virushülle dienen, denn sie binden sich im Bluttest an die Covid-spezifischen Antikörper eines Patienten, der die Virusinfektion schon mal durchlebt hat. Mit einem angehefteten fluoreszierenden Mittel können die Antikörper dann detektiert werden. Andererseits können in Pflanzen produzierte Antikörper an das Virus im Blut andocken und so eine bestehende Infektion im Bluttest diagnostizieren.

Vakzine lassen sich ebenfalls in Pflanzen herstellen. Zum Beispiel kann man mit Hilfe von Pflanzen virale Strukturproteine, etwa Spikeproteine, produzieren, die sich dann zu einer virusähnlichen Form, den virusähnlichen Partikeln (engl: virus-like particles, VLPs) zusammenlagern. Erhält ein gesunder Mensch diese VLPs, zeigt er die gewünschte Immunantwort durch die Bildung von Antikörpern und T-Zellen.

Virostatika sind antivirale Wirkstoffe, die Viren daran hindern, sich im Körper auszubreiten. In Pflanzen lassen sich z. B. sogenannte Lektine herstellen, die spezifisch an Zuckerstrukturen der viralen Oberflächenproteine binden und dabei verhindern, dass das Virus an der Wirtszelle andocken kann. So wird die Vermehrung gehemmt, die Infektion verlangsamt und das Immunsystem gewinnt mehr Zeit, um zu reagieren. Lektine werden auch gegen das HI-Virus eingesetzt, damit die Vermehrung der Viren in einem infizierten Körper eingedämmt wird und so die Symptome behandelt werden können.

Ob Diagnostik, Vakzine oder Virostatika: trotz der unterschiedlichen Applikationsmöglichkeiten ist der Herstellungsprozess in Pflanzen identisch, sobald die gewünschte DNA-Sequenz, der Bauplan, vorliegt.

[1] Publikation: „Potential Applications of Plant Biotechnology against SARS-CoV-2“, T. Campbell, R. Twyman, V. Armario-Najera, J. K.-C. Ma, S.Schillberg & P- Christou, publiziert in Trends in Plant Science, Volume 25, Issue 7, Juli 2020, Seiten 635-643, https://doi.org/10.1016/j.tplants.2020.04.009

„Eine Pflanzenzelle kann vieles, was auch eine tierische Zelle kann, ist aber einfacher zu handhaben. Denn Pflanzen sind einfach zu kultivieren:
Sie brauchen nur Licht, Wasser und Nährstoffe."

Stefan Schillberg

 

Stefan Schillberg im Interview

Stefan Schillberg ist Professor für Molekularbiologie und Leiter des  Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie IME in Aachen.

Er wuchs zu einer Zeit auf, als Jaques Cousteau das Idol vieler Kinder war, die Meeresbiologen werden wollten. So kam auch er letztlich zur Pflanzenbiotechnologie.

Im Video-Interview erklärt er Details zum Molecular Farming: Wo die Technologie bereits für den Markt angewendet wird, wie genau sie funktioniert und warum es attraktiv für ein Insitut wie seines ist, beispielsweise Diagnostika zu entwickeln.

Meilensteine

Überblick über die Geschichte des Molecular Farming

Die wichtigsten Durchbrüche

Ein Zeitstrahl der Geschichte des Molecular Farming

Die Methode des Molecular Farming ist seit über 30 Jahren bekannt und
einige damit hergestellte Medikamente haben auf dem Weltmarkt derweil an Bedeutung gewonnen.
Das bekannteste Beispiel ist die Produktion des Enzyms Glucocerebrosidase in Karottenzellen. Patienten, denen dieses Enzym fehlt, erkranken an der Gaucher-Krankheit. Sie können bestimmte Stoffwechselprodukte nicht mehr abbauen, was tödlich verlaufen kann. Dieses Enzym braucht zu seiner Funktonalität eine bestimmte Zuckerkette am Protein, was besonders gut in Pflanzen produzierbar ist. Seine Zulassung unter dem Namen ELELYSO im Jahr 2012 war einer von zwei großen Durchbrüchen für das Molecular Farming in dem Jahr.
Den anderen großen Durchbruch im Jahre 2012 erreichte Stefan Schillbergs Team am Fraunhofer IME in Aachen, als zum ersten Mal in Europa ein Molecular Farming Prozess zur Produktion eines Antikörpers für therapeutische Zwecke zugelassen wurde. Dabei wurde ein HIV-spezifischer Antikörper in Tabakpflanzen (Nicotiana tabacum) produziert und in klinischen Versuchen der Phase I eingesetzt.

Ein weiterer großer Meilenstein war die Herstellung von „ZMapp“ in Tabakpflanzen, einem wirksamen Ebola-Antikörpercocktail, der 2014 im Rahmen der Epidemie auch an ersten Patienten in Liberia erfolgreich getestet werden konnte.

Und nun, im Jahre 2022, feiert die Molecular Farming Gemeinschaft mit der ersten Impfzulassung in Kanada des neuen Corona-Vakzins COVIFENZ® von Medicago einen weiteren, wichtigen Durchbruch. 

Publikationen:

[1] “Production of antibodies in transgenic plants”, Hiatt, A. et al., Nature 342:76–78,1989, DOI:10.1038/342076a0
[2] “Production of Correctly Processed Human Serum Albumin in Transgenic Plants”, Sijmons, P. et al., Nat Biotechnol. 8:217–221, 1990, DOI:10.1038/nbt0390-217
[3] “Commercial production of avidin from transgenic maize: characterization of transformant, production, processing, extraction and purification”, Hood, E.E. et al., Mol. Breed. 3:291–306,1997, DOI:10.1023/A:1009676322162
“Molecular farming of industrial proteins from transgenic maize”, Hood E.E. et al., Howard J.A., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-47, 1999, DOI:10.1007/978-1-4615-4729-7_11
[4] “Plant-produced vaccines: Promise and reality”, Rybicki, E.P., Drug Discov. Today, 14:16–24, 2009, DOI:10.1016/j.drudis.2008.10.002
“First plant-made biologic approved”, Fox, J.L., Nat Biotechnol. 30, 472, 2012, https://doi.org/10.1038/nbt0612-472
[5] “An integral approach towards a practical application for a plant-made monoclonal antibody in vaccine purification”, Pujol M. et al., Vaccine 23(15):1833-7, 2005, 1DOI:10.1016/j.vaccine.2004.11.023
“Plant-made vaccines for humans and animals”, Rybicki E.P., Plant Biotechnol. J. 8:620–637, 2010, DOI:10.1111/j.1467-7652.2010.00507.x
[6] “Plant-based vaccines for animals and humans: Recent advances in technology and clinical trials”, Takeyama N. et al., Ther. Adv. Vaccines 3:139–154, 2015, DOI:10.1177/2051013615613272
“Production of glucocerebrosidase with terminal mannose glycans for enzyme replacement therapy of Gaucher’s disease using a plant cell system”, Shaaltiel, Y. et al. Plant Biotechnol. J. 5:579–590, 2007, DOI: 10.1111/j.1467-7652.2007.00263.x
“Molecular pharming’s foot in the FDA’s door: Protalix’s trailblazing story”, Mor T.S., Biotechnol. Lett., 37, 2147–2150, 2015, DOI: 10.1007/s10529-015-1908-
“In brief: Taliglucerase (Elelyso) for Gaucher disease”, Med. Lett. Drugs Ther. 54:56, 2012, PMID: 22966489
“Molecular pharming’s foot in the FDA’s door: Protalix’s trailblazing story», Mor T. S., Biotechnol. Lett. 37:2147–2150, 2015, DOI: 10.1007/s10529-015- 1908- z
[7] “Regulatory approval and a first-in-human phase I clinical trial of a monoclonal antibody produced in transgenic tobacco plants”, Ma J. K.-C. et al., Plant Biotechnol. J. 13: 1106–1120, 2015, DOI: 10.1111/pbi.12416 
“Pharma-Planta Consortium”, Consortiapedia, (accessed on 08.06.2022) 
[8] “Reversion of advanced ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp”, Qiu, X. G. et al., Nature 514:47–53, 2014, DOI: 10.1038/nature13777
“Plant-based vaccines: The way ahead?”, LeBlanc Z., Waterhouse P., Bally J., Viruses 13, 5., 2020, DOI: 10.3390/v13010005
KBP. “Pipeline”, https://kentuckybioprocessing.com (accessed on 2 June 2022
[9] “Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of moss-aGalactosidase A in patients with Fabry disease.”, Hennermann J. B. et al., J. Inherit. Metab. Dis. 42(3):527-533, 2019, DOI: 10.1002/jimd.12052
[10] “Efficacy, immunogenicity, and safety of a plant-derived, quadrivalent, virus-like particle influenza vaccine in adults (18–64 years) and older adults (≥65 years): two multicentre, randomised phase 3 trials”, Ward B. J. et al., Lancet 396:1491–1503, 2020, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32014-6
[11] “Medicago and GSK announce the approval by Health Canada of COVIFENZ®, an Adjuvanted Plant-Based COVID-19 Vaccine”, Pressemeldung (accessed on 2 June 2022)
“Efficacy and Safety of a Recombinant Plant-Based Adjuvanted Covid-19 Vaccine”, Hager K. J. et al., N. Engl. J. Med. 386:2084-2096, 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2201300
“Does the World Still Need New Covid-19 Vaccines?”,Nohynek H., Wilder-Smith A., N. Engl. J. Med. 386:2140-2142, 2022, DOI: 10.1056/NEJMe2204695

Ausflug zu den Biotech Farmern

Hinter den Kulissen des IME in Aachen: Was genau tun die Forschenden da?

Wie (ausgerechnet) Tabak dank Biotech unserer Gesundheit nützen könnte

Zu Besuch bei den Molekularen & Vertikalen Farmern

Tamara war mit Blattgeflüster on Tour beim Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie IME in Aachen. Dort interviewte sie drei Forschende:
Larissa Terkatz, Holger Spiegel und  Stefan Schillberg.
Die drei gewährten spektakuläre Einblicke hinter die Kulissen ihrer Forschungsarbeit. In den Gewächshäusern und Wachstumskammern gedeiht Tabak, der zur Herstellung von Arzneien präpariert wird.
In bunten Lichträumen erproben die Forschenden darüber hinaus auch das "Vertical Farming" mit dem saubersten aller Blattsalate und köstlichen Kräutern. Schaut euch das Video an!

Achtung - nicht verwechseln...

Nicotiana benthamiana Pflanzen sind nahe Verwandte der Nicotiana tabacum; selbe Gattung, aber unterschiedliche Pflanzenart.
Aus der N. tabacum entstehen alle Tabakerzeugnisse, die N. benthamiana hingegen sind keine Tabakpflanzen. Der Gattungsname Nicotiana geht auf Jean Nicot zurück, der im 16. Jahrhundert Tabak in Frankreich einführte, ursprünglich als Heilpflanze.

Vielleicht wird die Tabakpflanze eines Tages ja tatsächlich mehr mit Heilung als mit Raucherlungen assoziiert... wer weiß? Am Frauenhofer IME in Aachen wird jedenfalls mit beiden Nicotiana Pflanzenarten Molecular Farming betrieben.

 

Einfach durchgeführt: Transiente Expression

So erhält die Pflanze den Bauplan
Molecular Farming

Vorsichtig spritzt Larissa Terkatz die Bakterienlösung in die Pflanzenzellen

Larissa Terkatz demonstriert im Aachener Labor des Fraunhofer Instituts für Molekularbiologie und Oekologie eine transiente Expression an Tabak-Pflanzen (das Bild entstand 2020 während ihrer Bacherlorarbeit).
In der Bildercollage zeigt sie, wie sie die Nicotiana tabacum mit einer Bakteriensuspension infiltriert durch kanülloses Spritzen (also mit einer Spritze ohne Spitze).
Die in der Lösung enthaltenen Bakterien befördern den Bauplan in die Pflanzenzellen, die sodann Reagenzien für Corona-Antikörpertests produzieren. Speziallicht regt Wachstum bis zur Ernte Wochen später an.
So simpel ist das Prinzip des "Molecular Farming".

Lichtkammer am Fraunhofer IME

Ein "Molecular Farmer" bei der Arbeit

Holger Spiegel und seine Tabakpflanzen

Holger Spiegel leitet am IME in Aachen die Abteilung für Molecular Farming. Der Triathlet und Bandmusiker forscht leidenschaftlich daran, wichtige Arzneien und Enzyme für die Medizin zu entwickeln.
In seiner Vision könnte auf den Tabakpflanzenfeldern der Zukunft doch lieber gesundheitsförderne Medikamente hergestellt werden, statt krebserregende Tabakerzeugnisse...
In diesem Bild ist er in einer Lichtkammer zu sehen, in der seine Pflanzen gerade wachsen, während sie dabei Proteine produzieren.
Zum aktuellen Stand der Technologie und weltweiten Forschung hielt Holger Spiegel Experten-Vorträge und stand Frage und Antwort bei einer spannenden Podiumsdiskussion. Scrolle herunter, um zu erfahren, welche Chancen er und andere Experten dieser Technologie einräumen.  

Quo vadis?

Wo Deutschland und die Welt im Molecular Farming stehen...

Wo stehen wir und wohin gehen wir?

Was ist der aktuelle Stand der Forschung und Anwendung vom Molecular Farming in Deutschland und in der Welt? Im Rahmen eines zweistündigen Events zur Berlin Science Week im November 2020 diskutierten hochkarätige Experten aus Wissenschaft und Industrie über den Status quo, Chancen und Herausforderungen der Technologie, live moderiert aus dem Bundesministerium für Bildung und Forschung und inklusive einer spannenden Podiumsdiskussion.

In diesem Video zieht Tamara ein zehnminütiges Fazit: Wir sind wohl auf einem guten Weg, aber es gibt noch einige Herausforderungen zu meistern... Schaut euch das Video an, featuring Holger Spiegel vom Fraunhofer IME in Aachen, Prof. Inge Broer von der Universität Rostock, Prof. Ralf Reski von der Universität Freiburg und Dr. Thieme von der Firma Icon Genetics GmbH!

Und wer es ganz genau wissen will, sehe sich die gesamte, unkommentierte live Übertragung des zweistündigen Sofa-Events „Mit Tabak gegen Corona?“ vom 3. November 2020 an. 
Inhalte der Übertragung:
* Grußwort der BMBF-Referatsleiterin für Nachhaltiges Wirtschaften und Bioökonomie, MinR’in Frau Andrea Noske,
* 20minütiger Einführungsvortrag zum Molecular Farming gehalten von Holger Spiegel,
* 40 minütiger Expertenvortrag von Holger Spiegel zum Status Quo der Technologie,
* interaktive Fragerunden und
* 40 minütige Podiumsdiskussion mit dem Expertenteam.

Danke für die Aufmerksamkeit.

Mehr Infos gibt's auch bei Insta @blattgefluester_informiert, im Spektrum Übersichtsartikel sowie in der neuesten Ausgabe des GENOMXPRESS SCHOLÆ

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